El logro es obra de un equipo integrado, entre otros, por Sofia Zaballa, Daniel del Toro y Albert Giralt, de la Universidad de Barcelona (UB); Manuel Serrano, del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona); así como Yi-Ru Shen y Rüdiger Klein, del Instituto Max Planck de Inteligencia Biológica en Alemania.

Cuando una neurona envejece, pierde conexiones sinápticas con otras neuronas, tiene menos capacidad de transmitir el impulso nervioso, y su metabolismo también se altera. Este proceso de envejecimiento neuronal —inevitable con el paso del tiempo— se acelera especialmente y se convierte en un factor de riesgo en patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Pero, ¿se pueden revertir los efectos del envejecimiento en células tan especializadas como las neuronas?

La nueva investigación ha permitido averiguar cómo las neuronas del cerebro en ratones pueden rejuvenecerse mediante un ciclo de reprogramación celular controlado que ayuda a recuperar algunas propiedades y funciones neurológicas alteradas. Lo descubierto en este estudio podría abrir nuevas perspectivas para estudiar enfermedades neurodegenerativas en pacientes.

Entre otras cosas, el estudio ha dedicado especial atención al papel desempeñado por lo que se conoce como factores de Yamanaka, una serie de proteínas clave para revertir el envejecimiento y que han sido poco estudiadas hasta ahora en el sistema nervioso.

En 2012, el científico japonés Shinya Yamanaka y el británico John Gurdon recibían el Premio Nobel de Medicina por las investigaciones para reprogramar células diferenciadas y devolverlas a un estado propio de las células pluripotentes. Los factores de Yamanaka —en concreto, Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc— son factores de transcripción presentes en toda la literatura científica sobre reprogramación celular.

Aunque buena parte de la investigación internacional se ha centrado en el estudio de los factores en el rejuvenecimiento y regeneración de los tejidos periféricos (piel, músculo, hígado y corazón), ahora el nuevo trabajo profundiza en los efectos que podrían llegar a provocar en el sistema nervioso central.

En concreto, el equipo ha estudiado los efectos de la expresión controlada de los factores de Yamanaka en el cerebro de los ratones en ciclos de reprogramación celular a lo largo de distintas fases del desarrollo neuronal.

Daniel del Toro, investigador principal del programa Ramón y Cajal en el Departamento de Biomedicina de la UB, subraya que, «cuando los factores de Yamanaka se introducen durante la fase de desarrollo, se generan más neuronas y el cerebro es más voluminoso (puede llegar a ser el doble de grande). Esto se traduce en una mejor actividad motora y social en las etapas adultas. Estos resultados se explican porque hicimos que todas las células del cerebro pudieran expresar estos factores, lo que incluye también a las células madre. Fue muy sorprendente descubrir que, si controlamos de forma muy precisa la expresión de estos factores, también somos capaces de controlar el proceso de proliferación celular y obtener cerebros con una corteza cerebral mayor y sin perder la estructura y unas funciones correctas», añade.

El investigador admite que «también nos sorprendió comprobar que, en cuanto al comportamiento, no existían consecuencias conductuales negativas, y los ratones incluso mejoraban en comportamientos motores y de interacción social».

Por su parte, el profesor Albert Giralt especificó que, en el caso de los ratones adultos, «la expresión de los factores de Yamanaka en neuronas adultas provoca que estas células se rejuvenezcan y muestren protección frente a enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer». «En este caso, lo que hicimos es inducir la expresión de los factores de Yamanaka únicamente en neuronas maduras. Como estas células no se dividen, no se incrementa su número, pero identificamos muchos marcadores que indican un proceso de rejuvenecimiento neuronal. En estas neuronas rejuvenecidas, detectamos que aumenta el número de conexiones sinápticas, el metabolismo alterado se estabiliza y el perfil epigenético de la célula también se normaliza», detalla Giralt. «Todo este conjunto de cambios tiene un efecto muy positivo en su funcionalidad como neuronas», apunta el experto.

Reprogramación celular para luchar contra enfermedades neurodegenerativas

Entender el proceso de envejecimiento a escala celular abre nuevos horizontes en la lucha frente a enfermedades a través de la reprogramación celular. Ahora bien, este proceso comporta también el riesgo de generar el crecimiento de poblaciones aberrantes de las células, es decir, tumores.

Los expertos detallan que «en nuestro estudio, y mediante un control preciso en poblaciones neurales específicas, hemos conseguido que los factores no solo sean seguros, sino que mejoren la plasticidad sináptica neuronal al tiempo que las funciones cognitivas de orden superior, como por ejemplo la capacidad de socializar y formar nuevos recuerdos». Asimismo, remarcan que, «como también se han identificado los efectos positivos cuando los factores se expresan en estadios muy tempranos del desarrollo del cerebro, consideramos que sería interesante explorar sus consecuencias en los trastornos del neurodesarrollo».

Ahora bien, ¿cómo actúan estos factores sobre el sistema nervioso? Todo indica que los factores de Yamanaka actúan sobre al menos tres escalas moleculares. En primer lugar, tienen efectos epigenéticos y esto influiría en la transcripción génica (proceso de metilación del ADN, histonas, etc.). También comprometería las rutas metabólicas y la función mitocondrial (producción y regulación de la energía celular). Por último, podrían causar impacto en muchos genes y vías de señalización involucradas en la plasticidad sináptica.

En resumen, el nuevo estudio amplía los conocimientos sobre las funciones de los factores de Yamanaka descritas hasta ahora.

El estudio se titula «Expansion of the neocortex and protection from neurodegeneration by in vivo transient reprogramming». Y se ha publicado en la revista académica Cell Stem Cell.

Los investigadores planean ahora futuras investigaciones para determinar qué otras enfermedades del sistema nervioso podrían beneficiarse de la tecnología de la reprogramación celular, profundizar en los mecanismos moleculares subyacentes para diseñar nuevas estrategias terapéuticas y, por último, acercar los resultados a la práctica clínica en el tratamiento a los pacientes». (Fuente: UB)